Una rara mutación protege contra la enfermedad de Alzheimer

Hasta el momento no existe una cura para la demencia de Alzheimer, también porque las causas y los mecanismos de acción solo se han dilucidado parcialmente. Un paciente protegido de la enfermedad de Alzheimer hereditaria por una rara variante genética ahora brinda más información. Es solo el segundo paciente a nivel mundial en el que se ha identificado este mecanismo protector. El efecto de su variante genética proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la enfermedad de Alzheimer y podría ayudar a generar nuevos enfoques de tratamiento.

En la enfermedad de Alzheimer, las células nerviosas del cerebro de los pacientes mueren gradualmente. Las causas de la enfermedad aún no están claras. Los estudios muestran que las placas de proteínas beta-amiloides defectuosas se depositan entre las células nerviosas. Además, en la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau dentro de las neuronas se alteran patológicamente y se acumulan para formar las llamadas fibras tau. Ambos procesos contribuyen a la destrucción de las células nerviosas. Si bien la enfermedad generalmente solo ocurre a una edad avanzada, las personas con la llamada mutación Paisa desarrollan síntomas de la enfermedad a una edad promedio de 44 años y generalmente mueren alrededor de los 60 años debido a las consecuencias de la demencia.

Variantes genéticas contra la enfermedad de Alzheimer

Sin embargo, las variantes genéticas no solo pueden aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, sino también reducirlo. Un equipo dirigido por Francisco Lopera de la Universidad de Antioquia en Colombia ha identificado ahora a la segunda persona en todo el mundo que, a pesar de una predisposición a desarrollar la enfermedad de Alzheimer, estaba protegida de la enfermedad por una mutación adicional. “La variante genética que identificamos apunta a un camino que puede conducir a una resiliencia y protección extremas contra los síntomas del Alzheimer”, dice el coautor Joseph Arboleda-Velasquez de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston.

Su equipo ya había informado en 2019 de una portadora de la mutación Paisa, que, a pesar de una predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer, permaneció asintomática hasta los 70 años. En este paciente, los investigadores encontraron que una mutación en el gen APOE3 era responsable de la protección. En busca de más información sobre el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, el equipo evaluó a unas 1200 personas con la mutación Paisa y ahora identificó a otro paciente que, además de esta mutación nociva, porta una “mutación protectora” que lo protege de décadas guardadas desde el inicio de la enfermedad.

El segundo paciente a nivel mundial

“A pesar de la mutación Paisa, el hombre no mostró ningún deterioro cognitivo hasta los 67 años”, dicen Lubera y su equipo. Solo se le diagnosticó demencia leve a la edad de 72 años, y a la edad de 73 años participó en un examen neurológico como parte del estudio. Un año después murió de neumonía y su familia accedió a donar su cerebro para investigación. “Casos extraordinarios como este ilustran cómo las personas y las familias extendidas con la enfermedad de Alzheimer pueden ayudar a mejorar nuestra comprensión de la enfermedad y abrir nuevas vías de investigación”, dice el colega de Lobera, Yakeel Quiroz.

Los exámenes mostraron que el hombre, a diferencia del primer paciente, no tenía ninguna mutación en el gen APOE3. En cambio, en su caso se modificó el gen de la proteína Reelin, que juega un papel importante en la función de las células nerviosas. Investigaciones anteriores han relacionado las mutaciones que afectan la función de Reelin con enfermedades como la esquizofrenia, el autismo y el trastorno bipolar. Por otro lado, la mutación recién descubierta no parece interrumpir la función de Reelin, sino aumentar su efecto, como muestran los investigadores en un modelo de rata.

Mecanismo de protección revelado

Tanto Reelin como APOE están alterados en el paciente I en la fosforilación de la proteína tau, aunque de manera opuesta. Mientras que APOE mejora la fosforilación, Reelin la reduce. “El hecho de que encontremos una variante que afecte a APOE en el primer caso y a Reelin en el segundo nos dice que esta vía de señalización, que controla, entre otras cosas, la fosforilación de tau, podría ser la clave para entender por qué estos pacientes estaban afectados”, dice. Arboleda-Velásquez. Protegido”. “Esto es fundamental para la planificación del tratamiento porque nos muestra claramente que más Reelin puede tener efectos beneficiosos”.

Los escáneres cerebrales del paciente protegido mientras aún estaba vivo mostraron que su cerebro contenía muchas placas de beta-amiloide, que son típicas de la enfermedad de Alzheimer, y que varias áreas del cerebro también estaban afectadas por las fibras tau. Sin embargo, la corteza entorrinal, una región del cerebro importante para el aprendizaje y la memoria, se salvó en gran medida. “Este caso sugiere que la interneurona puede representar un pequeño objetivo importante en la protección contra la demencia”, dijo Queiroz. Los resultados del modelo de ratón indican que la variante Reelin ayudó a proteger esta importante región del cerebro de las fibras tau. “Los hallazgos pueden darnos pistas sobre dónde actúa el cerebro para retrasar o detener la progresión de la enfermedad, y nos ayudarán a formular nuevas hipótesis sobre la secuencia de pasos que realmente conducen a la demencia de Alzheimer”.

En estudios futuros, el equipo planea buscar tratamientos que imiten este mecanismo de protección. Además, esperan encontrar otros pacientes con mutaciones protectoras inusuales contra la enfermedad de Alzheimer para obtener información más profunda sobre la enfermedad a partir de estos casos.

Fuente: Francisco Lopera (Universidad de Antioquia, Colombia) et al., Nature Medicine, Disponible aquí. doi: 10.1038/s41591-023-02318-3

© wissenschaft.de – Elena Bernard