Se han identificado cinco subtipos de la enfermedad de Alzheimer: las variantes de la demencia se diferencian por las proteínas del líquido cefalorraquídeo y, por supuesto, por las causas moleculares.

No todos los tipos de Alzheimer son iguales: los investigadores han identificado cinco subtipos diferentes de Alzheimer: variantes de demencia con diferentes cursos, causas moleculares y posibles enfoques terapéuticos. Estos subtipos pueden distinguirse por las proteínas del líquido cefalorraquídeo y podrían ayudar en el desarrollo de terapias más dirigidas en el futuro, informa el equipo en Nature Aging. También proporcionan una explicación de por qué los medicamentos actuales para el Alzheimer son sólo parcialmente eficaces.

Aunque la enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurológica más común en la vejez, sus causas o bases neurofisiológicas no se comprenden completamente. Esto también dificulta el desarrollo de tratamientos eficaces. Los nuevos ingredientes activos de los anticuerpos Lecanemab y Donanemab retardan la formación de placas amiloides en el cerebro de los pacientes, pero sólo pueden retardar la progresión de la demencia, no detenerla. Una razón para esto puede ser que la enfermedad de Alzheimer tiene causas inconsistentes, de modo que los tratamientos sólo funcionan en algunos de estos subtipos.

Ya había indicios iniciales de estos subtipos: la descomposición de las células cerebrales comienza en diferentes áreas del cerebro dependiendo de la actividad de los genes de riesgo de Alzheimer. También se detectaron cuatro subtipos en la acumulación y propagación de proteínas tau mal plegadas.

La punción de la médula espinal revela subtipos

Ahora se dispone de datos nuevos y más específicos sobre los subtipos de la enfermedad de Alzheimer y sus características. Fue descubierto por un equipo dirigido por Betty Timms del Centro de Alzheimer de Ámsterdam cuando analizaron proteínas en el líquido cefalorraquídeo de 419 pacientes con Alzheimer y 197 personas sanas. Utilizando espectrometría de masas y análisis impulsados ​​por IA, los investigadores examinaron cuáles de las 3.800 proteínas encontradas en el líquido cefalorraquídeo aumentaban o disminuían en los pacientes con Alzheimer y qué diferencias estaban presentes.

Resulta que 1.058 proteínas del líquido cefalorraquídeo cambian significativamente en los pacientes con Alzheimer, formando combinaciones sorprendentes. “Los perfiles proteómicos de los pacientes de Alzheimer constituyen cinco subtipos”, dicen Tims y sus colegas. Estos subtipos difieren en el tipo y cantidad de proteínas alteradas, así como en otras características. Análisis genéticos adicionales mostraron que los cinco subtipos tenían un patrón específico de variantes genéticas de riesgo además del conocido gen de riesgo de enfermedad de Alzheimer APOE4-e4.

Los síntomas y la progresión varían.

Los cinco subtipos de enfermedad de Alzheimer identificados en el LCR también se asocian con síntomas específicos, tasas de progresión de la demencia y tiempos de supervivencia de los afectados. “Los subtipos difieren, por ejemplo, en cómo progresan desde un deterioro cognitivo leve hasta la demencia: los subtipos 2 y 5 tienen el riesgo más alto, y el subtipo 4 el riesgo más bajo”, dice el equipo. “Los escáneres cerebrales mediante resonancia magnética también han demostrado que los subtipos también difieren en el grado y la ubicación del deterioro neurológico”.

También existen diferencias en la tasa de degeneración neuronal: los pacientes con el subtipo 3 tuvieron el tiempo de supervivencia más corto, en promedio sólo unos 5,6 años. También mostraron fuertes descensos en las pruebas de memoria y lenguaje y niveles más altos de proteínas tau desplegadas, encontraron Tims y sus colegas. Aquellos con subtipo 1, por otro lado, sobrevivieron más tiempo, alrededor de 8,9 años después del diagnóstico, a pesar de los niveles relativamente altos de tau en el líquido cefalorraquídeo.

¿Cinco razones diferentes?

Pero los nuevos datos también proporcionan información valiosa sobre las causas moleculares y genéticas de los cinco subtipos de la enfermedad de Alzheimer. Como identificó el equipo, el subtipo 1, por ejemplo, se asocia con una alta neuroplasticidad: en el líquido cefalorraquídeo de estos pacientes hay una cantidad sorprendente de proteínas que señalan la remodelación de las células cerebrales y su mayor actividad. “Estas neuronas hiperactivas secretan más tau y amiloide, y se observaron principalmente en el área de las placas”, dicen Tims y sus colegas.

Por otro lado, el subtipo 2 se caracteriza por sustancias y proteínas inmunoespecíficas. Algunas variantes genéticas de este subtipo también están asociadas con procesos inmunológicos. “Esto sugiere que la hiperactividad del sistema inmunológico innato empeora la enfermedad”, afirman los investigadores. En el subtipo 3 de Alzheimer, encontraron evidencia de desregulación del ARN. También se ha observado un trastorno similar en la demencia frontotemporal.

En el subtipo 4, los pacientes presentan una marcada acumulación de proteínas que provienen del llamado plexo coroideo. Ubicada en las paredes de los ventrículos cerebrales, esta red ramificada de venas produce líquido cefalorraquídeo y regula el transporte de sustancias a través de la barrera hematoencefálica. En los pacientes con Alzheimer con subtipo 4, esta regulación parece estar alterada, informan Tims y su equipo. La descomposición de la materia cerebral también es relativamente pronunciada en este tipo. Sin embargo, en el subtipo 5 de la enfermedad de Alzheimer, las proteínas típicas de la sangre en el líquido cefalorraquídeo indican que la barrera hematoencefálica es permeable y ya no puede realizar su función protectora.

Nuevos puntos de partida para el diagnóstico y el tratamiento.

Según los investigadores, estos hallazgos abren vías valiosas para diagnosticar y tratar mejor la enfermedad de Alzheimer. Las diferencias entre los cinco subtipos podrían explicar por qué algunos tratamientos funcionan sólo en algunos pacientes. “Dados los patrones específicos de los procesos moleculares y los perfiles de riesgo genético, es probable que los subtipos de la enfermedad de Alzheimer también requieran tratamientos específicos”, escribió el equipo.

Al mismo tiempo, los subtipos de la enfermedad de Alzheimer también podrían explicar por qué los preparados de anticuerpos, por ejemplo, sólo provocan un edema cerebral grave en algunos pacientes: aquellos con el subtipo 5 pueden ser especialmente vulnerables porque la barrera hematoencefálica no funciona correctamente. Por tanto, el conocimiento del subtipo también puede ser importante para estudios clínicos de nuevos principios activos y tratamientos. (Envejecimiento de la naturaleza, 2024; doi: 10.1038/s43587-023-00550-7)

Fuente: Centro Médico Universitario de Amsterdam

11 de enero de 2024 – Nadia Podbrigar