Descubrimiento de un desencadenante del lupus hereditario

Una mutación de un solo gen puede causar una forma de lupus autoinmune

A veces, un solo cambio en nuestra composición genética es suficiente para enfermarnos. Este es también el caso del lupus autoinmune, que afecta en gran medida la vida de quienes lo padecen debido a una inflamación severa en todo el cuerpo. Investigadores del Instituto Max Planck de Biología de Infecciones de Berlín han descubierto un mecanismo que podría provocar lupus en niños. Este mecanismo regula la cantidad de receptores inmunes que normalmente reconocen patógenos en función de su material genético. Si el mecanismo no funciona correctamente, se acumulan demasiados receptores en las células inmunitarias. Este también reconoce el material genético del propio cuerpo. El sistema inmunológico se vuelve contra su propio cuerpo y provoca la inflamación sistémica del lupus. En colaboración con médicos del Hospital Universitario Ludwig Maximilians de Múnich, los investigadores pudieron identificar a un paciente con lupus en el que este mecanismo estaba alterado debido a una única mutación.

El sistema inmunológico innato reacciona ante patógenos invasores en cuestión de minutos. Es una línea de defensa temprana que mantiene a raya a muchos patógenos hasta que entra en acción el sistema inmunológico adaptativo más específico. Pero esta velocidad tiene un precio: la reacción del sistema inmunológico innato es tan inespecífica y tan fuerte que debe controlarse bien para no volverse contra el cuerpo humano.

En el grupo de investigación de Olivia Mager en el Instituto Max Planck de Biología de Infecciones, los investigadores están trabajando para comprender mejor los mecanismos que controlan el sistema inmunológico innato. La atención del grupo se centra en el receptor inmunológico, el llamado receptor tipo Toll 7, que puede reconocer el material genético de virus y bacterias y luego desencadenar una respuesta inmune contra los invasores.

El receptor inmunológico está desequilibrado.

Para que el sistema inmunológico reaccione rápidamente, una cierta cantidad de estos receptores debe estar presente en las células inmunes. Las células mantienen este equilibrio produciendo y descomponiendo receptores constantemente. “Queríamos entender qué sucede cuando se altera este equilibrio”, dice Olivia Mager, líder del grupo, sobre su enfoque de investigación. Durante sus experimentos, su equipo encontró el complejo proteico BORC. Los investigadores pudieron demostrar que se necesita BORC para descomponer el receptor tipo Toll 7 en la célula.

Además, BORC requiere otra proteína, UNC93B1, para realizar la degradación correctamente. Si este proceso sale mal, los receptores no se descomponen ni se acumulan en las células inmunitarias. “A partir de experimentos que realicé en ratones hace unos años en la Universidad de California en Berkeley, ya sabíamos que demasiados de estos receptores eran un problema”, explica Mager. Si el número de receptores es demasiado grande, el reconocimiento del material genético se vuelve inespecífico. Esto conduce a una reacción inmune contra el propio material genético del cuerpo, lo que conduce al lupus autoinmune. Sin embargo, ni BORC ni UNC93B1 se han relacionado previamente con el lupus en humanos.

Los investigadores recibieron la confirmación de sus hallazgos mediante una llamada telefónica. Fabian Hauck enseña, investiga y atiende a pacientes en el hospital universitario Ludwig Maximilians de Múnich. Su área de especialización son los trastornos inmunitarios congénitos como el lupus. Se enteró de la investigación de Mager porque uno de sus pacientes tenía una mutación en el gen de una proteína que antes se había pasado por alto: UNC93B1. Mager y su equipo identificaron previamente exactamente esta proteína. “Cuando recibí la primera llamada de Fabian Hoek, pensé que era demasiado bueno para ser verdad, pero en ocho semanas ocupadas pudimos confirmar juntos que la mutación UNC93B1 era la causa”, dice Mager. “.

Un nuevo enfoque para tratar el lupus

Paralelamente a los resultados, se publicó en la misma revista especializada el trabajo de un equipo de la Universidad Técnica de Dresde, con el que cooperaron los dos investigadores. En su estudio, investigadores de Dresde identificaron mutaciones adicionales en UNC93B1 que pueden causar lupus. Los investigadores han descubierto un mecanismo completamente nuevo que conduce a una forma particularmente agresiva de lupus: los síntomas graves aparecen en la infancia, mientras que muchas otras formas de lupus sólo aparecen en los adultos.

Las pruebas de la mutación en UNC93B1 podrían convertirse rápidamente en parte del tratamiento del lupus y proporcionar nuevos enfoques de tratamiento. En tratamientos anteriores, los médicos intentaban principalmente suprimir la inflamación con medicamentos. Si utilizamos el mecanismo ahora descubierto, es posible que podamos prevenir la inflamación en primer lugar, reduciendo así significativamente la carga para los afectados.