Renacimiento de fagos: ¿nuevos viejos amigos humanos?

Dan la impresión de que se han convertido en las nuevas estrellas de las enfermedades infecciosas. Son ya estrellas antiguas: los fagos. Sus propiedades han sido evaluadas nuevamente, un siglo después de su descubrimiento, a la luz de la resistencia global a múltiples antibióticos entre bacterias patógenas. Esto se debe en parte a que, gracias a las tecnologías modernas, ha sido posible elevar las cualidades antibacterianas de los fagos a un nivel que puede describirse como “sobrenatural”.

ESKAPE es un acrónimo de un grupo de bacterias altamente virulentas identificadas por la Organización Mundial de la Salud como prioritarias para el desarrollo de nuevos medicamentos antimicrobianos porque a menudo evaden el control antibiótico: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus especies Algunos de estos se encuentran entre los patógenos más comunes que causan infecciones del tracto urinario: Klebsiella, Enterococcus spp. y Escherichia coli. Debido a que las infecciones del tracto urinario (ITU), que representan 400 millones de casos en todo el mundo cada año, son una de las razones más comunes para iniciar un tratamiento con antibióticos y, por lo tanto, son importantes impulsores de resistencia, muchos grupos de investigación de todo el mundo se están centrando ahora en las ITU naturales. . Los enemigos están por todas partes, concretamente los fagos.

Privacidad distintiva

Los fagos son virus que se especializan en bacterias. Cuando se utilizan como herramienta terapéutica, ofrecen varias ventajas sobre los antibióticos: bajo impacto ambiental, el microorganismo se conserva, el aislamiento es sencillo y económico, no hay resistencia cruzada y, según los conocimientos actuales, la tolerabilidad para el uso terapéutico es buena. Sobre todo, los fagos también infectan bacterias que ya son resistentes a los antibióticos. Por otro lado, ya se ha observado en algunos casos que aumentan la sensibilidad de las bacterias a los antibióticos. Sin embargo, la aparente especificidad de los fagos también es un problema: los fagos se unen a receptores específicos en la superficie de sus víctimas bacterianas, pero su rango de huéspedes es a veces muy estrecho. De ahí que, por ejemplo, no se puedan infectar diferentes cepas del mismo tipo de bacteria. Y: los fagos “no tienen ningún interés” en eliminar completamente a su huésped, dice el Dr. Así lo acuñó Samuel Kilcher, investigador de ETH Zurich. También se plantea la hipótesis de que las bacterias también pueden volverse resistentes a fagos altamente especializados.

Aunque los fagos se utilizan continuamente en la antigua Unión Soviética para tratar infecciones gastrointestinales o gangrena gaseosa, y aunque también existe una larga historia de investigación con fagos en Polonia, la terapia con fagos todavía se considera medicina experimental, al menos en los países industrializados occidentales. Los ensayos clínicos controlados aleatorios son raros. Sin embargo, la investigación sobre fagos ha cobrado un impulso significativo durante la última década, como lo demuestra la cuadruplicación de las publicaciones anuales sobre el tema.

Por ejemplo, un grupo de trabajo de Portugal se centró en fagos capaces de infectar la cepa de Klebsiella pneumoniae productora de carbapenémicos. En pruebas de laboratorio, el fago KP1LMA pudo inactivar Klebsiella en orina humana. KP1LMA es seguro de usar porque el virus tiene propiedades puramente líticas y no contiene genes o genes dañinos de resistencia a los antibióticos.

“Sin embargo, su estrecho rango de huéspedes sugiere que estos fagos no pueden infectar otra cepa”, dijeron João Duarte y Carolina Máximo de la Universidad de Aveiro en Portugal y sus colegas.Antibióticos 2024; 13:195). Por tanto, los fagos son especialmente adecuados para procedimientos experimentales mediante los cuales se pueden generar nuevos fagos con una amplia gama de huéspedes. Los científicos dicen que los cócteles de fagos podrían ayudar a resolver el problema de la resistencia de los fagos bacterianos. Para ello se deben utilizar fagos con diferentes mecanismos de infección.

Revisión positiva del estudio

En una revisión de 55 artículos profesionales sobre la investigación de bacteriófagos en animales y humanos, se encontraron mejoras biológicas y clínicas en las ITU en el 78 por ciento de los estudios: disminuyó la carga bacteriana, mejoraron los síntomas clínicos y disminuyeron las recurrencias anuales de ITU, según el informe. Amani Al-Anani de la Universidad McMaster en Hamilton, Canadá, y sus colegas (FAG (Nueva Rochelle) 2023; 4(3):112-127). Cabe señalar que los fagos suelen aplicarse en combinación con otros tratamientos como los antibióticos.

Los fagos se introducen de varias formas diferentes: mediante instilación, inyección en la vejiga, irrigación de la vejiga o lavado de la vejiga. La frecuencia de la dosis y la duración del tratamiento también variaron ampliamente entre los estudios. Se han utilizado fagos individuales así como cócteles de polífagos. Actualmente no existen protocolos de tratamiento estandarizados. “La curación microbiana se observó en la mayoría de los casos aproximadamente dos semanas después del inicio del tratamiento”, dijeron Al-Anani y sus coautores. Sin embargo, no se ha encontrado eficacia en todos los estudios controlados aleatorios.

Parece ser bien tolerado, lo cual es otro hallazgo de la revisión de la literatura. Obviamente, los efectos adversos son raros y a menudo pueden deberse a tratamientos concomitantes. Pero, curiosamente, en casi el 60 por ciento de los estudios evaluados no había ninguna información sobre si se produjeron o no efectos secundarios. Por lo tanto, son deseables protocolos estandarizados de tratamiento, seguimiento y notificación. Según los científicos canadienses, esta información se integraría mejor en un registro de fagos.

fagos brillantes

Si los fagos naturales están altamente especializados, es importante saber exactamente qué patógeno bacteriano causó la ITU. Investigadores de ETH Zurich han desarrollado una prueba de diagnóstico rápido para E. coli, Enterococcus spp. y Klebsiella spp. Avanzados, es decir, los patógenos más comunes en las infecciones del tracto urinario. Para ello, se modificaron dos fagos virulentos de tal manera que se indujo bioluminiscencia en la bacteriuria (Comunicaciones de la naturaleza 2023; 14:4336). Esto permitiría administrar una terapia antibiótica específica en unas pocas horas, mientras que el diagnóstico microbiológico estándar lleva días.

Otra ventaja de la prueba: es fácil identificar a los pacientes que se beneficiarían especialmente de una terapia con fagos especialmente diseñada: cuanto más fuerte sea la señal óptica, más rápido. Por lo tanto, el grupo de trabajo modificó genéticamente los fagos para que pudieran destruir las bacterias que causan enfermedades de manera más eficiente que antes. Incorporaron información genética para péptidos antimicrobianos sintéticos e hidrolasas de pared celular específicas en fagos. La víctima bacteriana debe producir estas moléculas mortales antes de morir. Esto también es importante porque las bacterias pueden desarrollar mecanismos de defensa contra los fagos, por ejemplo, produciendo matriz extracelular o reduciendo la expresión de receptores de fagos.

Los fagos genéticamente mejorados se denominan terapias con fagos efectores heterólogos (HEPT). Según los investigadores suizos, el objetivo de los HEPT o cócteles de HEPT es permitir el control entre especies de patógenos bacterianos; la plasticidad genómica de los fagos lo hace posible. Además de la mejora antimicrobiana, los HEPT también pueden equiparse con inmunomoduladores o enzimas que disuelven biopelículas. Dicen que este enfoque de tratamiento personalizado se puede lograr utilizando la menor cantidad posible de componentes de fagos, reduciendo el esfuerzo, el costo y la complejidad del tratamiento. Y, por supuesto, no sólo en caso de infecciones del tracto urinario, sino también de otras enfermedades infecciosas.

Soporte de inteligencia artificial para la terapia con fagos

La inteligencia artificial (IA) también puede ayudar en la futura selección de fagos para la terapia antimicrobiana: Marianne Keith del Instituto Roslin de la Universidad de Edimburgo y sus colegas han desarrollado un enfoque basado en el genoma para predecir el cóctel de fagos ideal utilizando el aprendizaje automático, inicialmente para E infecciones por coli. La IA fue entrenada en miles de interacciones entre un conjunto de fagos y aislados bacterianos secuenciados, y midió la actividad de 31 fagos en 314 aislados bacterianos en orina sintética (BNAS 2020;121:e2313574121).

La posibilidad de que existan fagos genéticamente mejorados y de origen natural se está estudiando actualmente en varios estudios clínicos en todo el mundo. Aunque ya existen décadas de experiencia con terapias basadas en fagos en algunas zonas de Europa, los científicos estiman que todavía queda un largo camino por recorrer antes de que se utilicen de forma rutinaria en los países industrializados occidentales.

Un paso importante hacia más evidencia será estandarizar la producción de fagos y establecer requisitos legales y logísticos. La Sociedad Alemana de Enfermedades Infecciosas tiene esto Directriz S2k “Tratamiento específico para bacterias en Alemania” registrado. Las recomendaciones de los expertos nacionales e internacionales deberían estar ultimadas para el verano de 2024.